Von Melody Petersen | Los Angeles Times Aufrechtzuerhalten Mai 29, 2016
Vor mehr als einem Jahrzehnt glaubten Forscher von Gilead Sciences, sie hätten einen Durchbruch geschafft: eine neue Version des Unternehmensschlüssels HIV Arzneimittel, das für Nieren und Knochen weniger giftig war.
Klinische Studien mit dem neuen Wirkstoff an HIV-positiven Patienten in Los Angeles und mehreren anderen Städten schienen ihren Optimismus zu stützen. Die Patienten benötigten nur einen Bruchteil der Dosis, wodurch die Gefahr weitaus geringerer gefährlicher Nebenwirkungen bestand.
Doch im Jahr 2004, als sich das Biotech-Unternehmen aus Foster City gerade auf eine zweite und größere Runde von Patientenstudien vorbereitete, stoppten die Führungskräfte von Gilead die Forschung. Die Ergebnisse der frühen Patientenstudien blieben jahrelang unveröffentlicht, da das ursprüngliche Medikament – Tenofovir – mit einem Jahresumsatz von 11 Milliarden US-Dollar zu einem der weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamente gegen HIV wurde.
Doch mehr als sechs Jahre später, im Jahr 2010, nahm Gilead diese Versuche wieder auf. Die neue Version des Medikaments, die nach Angaben des Unternehmens sicherer ist, wurde im November unter dem Markennamen Genvoya zugelassen.
Die Entscheidungen der Führungskräfte werden dazu führen, dass Gilead seine Dominanz auf dem globalen Markt für HIV-Medikamente um Jahre ausbaut. Analysten gehen davon aus, dass das Unternehmen Umsätze in zweistelliger Milliardenhöhe erzielen wird, die andernfalls mit dem Auslaufen des Tenofovir-Patents im Jahr 2018 verschwunden wären.
Das freut die Investoren des Unternehmens. Doch es löste bei Patienten und Betreuern Kritik aus und löste eine Klage aus. Die Kritiker glauben, dass die neue, weniger schädliche Form des Medikaments früher hätte entwickelt werden können – und das nicht, weil das Unternehmen seine patentgeschützten Gewinne ausbauen wollte.
Heute wird Tenofovir von mehr als 627,000 Amerikanern eingenommen, das sind etwa 80 % der HIV-infizierten Menschen, und weltweit sind es 9 Millionen mehr.
Rückblickend sagte Tim Horn von der Treatment Action Group, die sich für AIDS-Patienten einsetzt: „Das ist ein Jahrzehnt potenziell vermeidbarer Nieren- und Knochentoxizität.“
Horn sagte, Gileads Entscheidung, die Studien wieder aufzunehmen, da das Patent des Originalmedikaments kurz vor dem Ablauf stehe, „lege nahe, dass es hier viel mehr um Marktbeherrschung als um begrenzte Ressourcen für Forschung und Entwicklung geht.“
Führungskräfte von Gilead sagen, dass der Patentablauf des Medikaments nichts mit ihrer Entscheidung zu tun hatte, die Versuche im Jahr 2004 einzustellen.
„Es ist zu einfach, zurückzublicken und zu sagen: Nun, TAF ist eine sicherere Version und warum haben Sie sie nicht früher entwickelt“, sagte Norbert Bischofberger, der wissenschaftliche Leiter des Unternehmens, und verwendete den Kurznamen für das neue Medikament.
Bischofberger sagte, Gilead habe das Projekt gestoppt, um Geld für die Suche nach einer anderen Art von HIV-Medikament zu verwenden, einem sogenannten Integrasehemmer. Das Unternehmen habe die Forschung Jahre später wieder aufgenommen, sagte er, nachdem es einen Bedarf an einem weniger toxischen Medikament für alternde HIV-Patienten erkannte, die anfälliger für Nieren- und Knochenprobleme seien.
„Dann sagten wir: ‚Lasst uns TAF noch einmal besuchen‘“, sagte Bischofberger.
Preise schützen
Da Einnahmen in Milliardenhöhe auf dem Spiel stehen, sind Pharmaunternehmen hoch motiviert, ihre Blockbuster-Marken durch Patente zu schützen, die verhindern, dass Generika den Markt überschwemmen und die Preise drücken.
Ein Patent erlaubt einem Unternehmen, ein Medikament 20 Jahre lang exklusiv zu verkaufen, sodass es Zeit hat, die Entdeckungskosten zu decken und Gewinne zu erzielen. Durch die Änderung der Rezeptur eines Arzneimittels, die Kombination mit anderen Arzneimitteln oder sogar den Austausch des Spenders kann ein Unternehmen zusätzliche Patente anmelden und den Zeitraum verlängern, in dem es Premiumpreise verlangen kann.
Kurz bevor das Patent für das Blockbuster-Medikament Prilosec von AstraZeneca auslief, optimierte das Unternehmen die Formel, um Nexium zu entwickeln. Das Unternehmen sagte, Nexium sei wirksamer bei der Behandlung von Komplikationen bei chronischem Sodbrennen, obwohl dies eine Behauptung ist, die einige Kritiker bestreiten. Andere Unternehmen haben länger wirkende oder kontrolliert freisetzende Formeln wie die Schlaftablette Ambien CR entwickelt.
Doch die hohen Preise für Markenmedikamente haben Pharmaunternehmen in den letzten Jahren einer intensiven Beobachtung unterzogen, und der Kongress hat Anhörungen zur Untersuchung abgehalten. Nach Angaben von IMS Health, das Daten an die Branche verkauft, stiegen die Arzneimittelausgaben in den USA, basierend auf den Rechnungspreisen an Apotheken, im vergangenen Jahr um 12 %.
Gilead ist heute einer der weltweit führenden Pharmakonzerne, vor allem weil es ihm gelungen ist, Tenofovir zu einem Eckpfeiler der HIV-Behandlung zu machen. Eine einjährige Behandlung mit den HIV-Medikamenten von Gilead kostet etwa 30,000 US-Dollar, der Großteil davon wird von den Krankenkassen oder der Regierung bezahlt.
Das Medikament ist mittlerweile Bestandteil von fünf der sechs wichtigsten HIV-Medikamenten, die von einem nationalen Gremium zur Bekämpfung des humanen Immundefizienzvirus empfohlen werden. Die Weltgesundheitsorganisation zählt es zu den lebenswichtigen Arzneimitteln der Welt.
Wall-Street-Analysten hatten erwartet, dass der Umsatz des Unternehmens mit HIV-Medikamenten im Jahr 2018 zurückgehen würde, wenn das Patent des Originalmedikaments ausläuft. Diese Prognose änderte sich jedoch mit der Einführung von Gileads neuer Pille Genvoya – einer Kombination aus TAF und drei anderen Medikamenten.
Die Verbindungen in Genvoya sind durch mehrere Patente geschützt, von denen das letzte nun im Jahr 2032 ausläuft – mehr als 40 Jahre nach der Erfindung von Tenofovir.
James Krellenstein von ACT UP, einer Aktivistengruppe für AIDS-Patienten, glaubt, dass das Unternehmen die Entwicklung einer weniger toxischen Version von Tenofovir verzögert hat, um seine Gewinne zu steigern. „Ich denke, es ist erstaunlich unethisches Verhalten“, sagte er.
Anfang dieses Jahres verklagte die in Los Angeles ansässige AIDS Healthcare Foundation, die Kliniken und Apotheken für AIDS-Patienten betreibt, Gilead mit der Begründung, dass es die weniger toxische Form von Tenofovir verzögert habe, um das Patentsystem zu manipulieren und die Preise künstlich hoch zu halten.
Die Stiftung, die für viele ihrer 600,000 Patienten weltweit Medikamente auf Tenofovir-Basis kauft, bezeichnete die Schritte von Gilead als „kalkuliertes, wettbewerbswidriges Manöver“, das darauf abzielte, kostengünstigere Generika vom Markt fernzuhalten. Sie fordert das Gericht auf, die Patente auf das neue Medikament zu verwerfen, damit andere Unternehmen es zu einem günstigeren Preis verkaufen können.
Gilead bestreitet die Ansprüche der Klage. Die Anwälte des Unternehmens sagten in einer aktuellen Gerichtsakte deutlich und deutlich, dass das Unternehmen „keine Pflicht habe, sein neues Produkt zu einem bestimmten Zeitplan zu entwickeln, zu testen, die Genehmigung einzuholen oder auf den Markt zu bringen“.
Ein Kraftpaket bauen
Tenofovir wurde in den 1980er Jahren von europäischen Wissenschaftlern entdeckt. Gilead, damals ein kleines Biotech-Unternehmen, erwarb die Verkaufsrechte und arbeitete 1997 mit Ärzten der UC San Francisco zusammen, um zu zeigen, dass es HIV bekämpft, indem es ein Enzym blockiert, das das Virus zur Vermehrung benötigt.
Die ursprüngliche Formulierung des Medikaments hatte jedoch nur geringes Umsatzpotenzial, da es intravenös verabreicht werden musste.
Gilead-Wissenschaftler modifizierten die chemische Zusammensetzung, um ein Medikament zu schaffen, das oral eingenommen werden konnte. Die bundesstaatliche Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde hat es im Oktober 2001 unter dem Markennamen Viread zugelassen.
Zu diesem Zeitpunkt, mehr als ein Dutzend Jahre nach der Einführung des ersten HIV-Medikaments AZT, war die Infektion kein Todesurteil mehr. Da jedoch keine Heilung bekannt war, nahmen die Patienten oft komplexe Therapien ein, die mehrere Pillen über den Tag verteilt einnahmen.
Gilead steigerte den weltweiten Umsatz durch die Kombination von Tenofovir mit anderen Medikamenten, um das erste einmal täglich einzunehmende HIV-Medikament zu entwickeln, ein rosafarbenes Oval namens Atripla. Heute vertreibt das Unternehmen weitere Kombinationen der Medikamente unter den Namen Truvada, Stribild und Complera.
Im Jahr 2009 übertraf der Marktwert von Gilead den des Pharmariesen Eli Lilly. Fast 80 % des Umsatzes von Gilead in Höhe von 7 Milliarden US-Dollar in diesem Jahr stammten von HIV-Medikamenten, zu denen auch Tenofovir gehörte.
Warnungen der Ärzte
Tenofovir hatte weniger schwerwiegende Nebenwirkungen als einige auf dem Markt erhältliche HIV-Medikamente, erste Tierstudien des Unternehmens zeigten jedoch, dass es Nieren- und Knochenschäden verursachen kann.
Als das Medikament im Jahr 2001 zugelassen wurde, verlangte die FDA von Gilead, zu untersuchen, ob das Medikament Menschen in gleicher Weise schaden würde.
Zwei Jahre später, im Jahr 2003, hatte das Unternehmen so viele Berichte über Patienten mit Nierenversagen und anderen Nierenproblemen erhalten, dass es einen Warnhinweis auf dem Etikett des Arzneimittels anbrachte. Dieses Etikett warnte die Ärzte, dass eine Studie auch bei Patienten, die Tenofivivir einnahmen, einen größeren Knochenverlust festgestellt hatte als bei Patienten, die ein anderes HIV-Medikament einnahmen.
Mehrere Male warnten US-Aufsichtsbehörden Gilead offiziell, dass das Unternehmen die Risiken des Medikaments herunterspielte.
Die FDA teilte Gilead zweimal mit, dass ihre Vertriebsmitarbeiter gegen das Gesetz verstoßen hätten, indem sie Ärzten und Patienten falsche und irreführende Informationen gegeben hätten, die nicht die auf dem Arzneimitteletikett aufgeführten Nebenwirkungen widerspiegelten.
Auf einer medizinischen Konferenz im Dezember 2001 teilte ein Gilead-Verkäufer am Werbestand des Unternehmens den Teilnehmern mit, dass Viread „keine Giftstoffe“ habe und „extrem sicher“ sei, heißt es in dem Brief der FDA aus dem Jahr 2002. Ein anderer Gilead-Vertreter bezeichnete Viread als „Wundermittel“.
In einem seltenen Schritt forderte die Behörde im darauffolgenden Jahr das Unternehmen auf, seine Vertriebsmitarbeiter „aufgrund der erheblichen Bedenken hinsichtlich der öffentlichen Gesundheit und Sicherheit“, die durch ihre wiederholten Falschaussagen ausgelöst wurden, neu zu schulen, heißt es im Warnschreiben der FDA vom Juli 2003.
Die Berichte über Nierenversagen und andere Verletzungen veranlassten die europäischen Arzneimittelbehörden, Gilead im Jahr 2006 aufzufordern, Ärzte daran zu erinnern, die Nierenfunktion der Patienten zu überwachen.
In einer großen Studie im Jahr 2012 analysierten Ärzte der UCSF eine Datenbank mit mehr als 10,000 HIV-Patienten im Department of Veterans Affairs und stellten fest, dass das Risiko einer chronischen Nierenerkrankung jedes Jahr, in dem ein Patient das Medikament einnahm, um 33 % stieg.
Als Reaktion darauf sagte ein Gilead-Manager gegenüber dem Wall Street Journal, dass die Studie „einige der Risiken überbewertet“.
„Gilead zögerte sehr, zuzugeben, dass das alte Tenofovir toxisch für die Niere war“, sagte Michael Shlipak, ein UCSF-Arzt, der daran gearbeitet hat VA Studie.
Bischofberger, der Wissenschaftschef des Unternehmens, erklärte kürzlich in einem Interview, dass HIV Nieren- und Knochenprobleme verursachen kann, was es schwierig macht, dem Medikament die Schuld zu geben.
„Nur weil man eine Nierentoxizität beobachtet, während ein Patient das Medikament einnimmt, beweist das noch keinen Kausalzusammenhang“, sagte er.
Eine chronische Nierenerkrankung kann zu Herzproblemen führen und diese fördern Demenz. Es kann auch zu Nierenversagen führen, das eine Dialyse oder eine Transplantation erforderlich macht.
„Das sind überwiegend junge Männer, oft in den Vierzigern“, sagte Shlipak. „Am Ende haben sie eine Lebensqualität wie jemand in ihren 40ern.“
Knochenschäden können besonders schädlich für Kinder sein, deren Körper sich noch in der Entwicklung befindet.
Zu den Berichten über Arzneimittelschäden, die an die FDA geschickt wurden, gehörten ein 4-Jähriger, der Tenofovir einnahm und dessen Knochen plötzlich dünner wurden, und ein 10-jähriger Junge, der Beinschmerzen und einen abnormalen Gang entwickelte. Ein 12-Jähriger, der lief, „spürte, wie etwas in seinem Fuß brach“.
Sean Strub, 58, war einer der Patienten, bei denen es zu Knochenschwund kam. Er begann mit der Einnahme des Medikaments in seinen Vierzigern und innerhalb weniger Jahre sagte sein Arzt, er habe die Knochen einer „40-jährigen Frau“.
Kurz darauf stürzte Strub, der Gründer von POZ, einer Zeitschrift für HIV-Infizierte, und brach sich an drei Stellen den Knöchel, was eine Operation, eine Metallplatte, Stifte und Schrauben erforderte.
„Ihre Knochen verändern sich sehr langsam“, sagte Strub. „Manche Menschen wissen nicht, dass es ihnen schadet.“
Über-Gesicht
Gilead-Wissenschaftler arbeiteten an einem Projekt zur Neuformulierung von Tenofovir und zur Verringerung seiner Toxizität, noch bevor das ursprüngliche Medikament 2001 von der FDA zugelassen wurde.
Sie wählten eine Neuformulierung – Tenofoviralafenamidfumarat oder TAF – für weitere Studien aus, weil sie glaubten, dass diese effizienter in die Zellen eindringen würde, sodass die Patienten eine niedrigere Dosis benötigen würden.
In einer 2001 veröffentlichten Tierstudie stellten die Wissenschaftler des Unternehmens fest, dass TAF eine 1,000-fach höhere Wirksamkeit gegen HIV aufweist als das in Europa erfundene Originalmedikament. Dies erhöhte die Möglichkeit einer geringeren Toxizität.
Gilead bezahlte Ärzte dafür, 30 HIV-Patienten in Los Angeles, New York, Philadelphia und Palo Alto für Vorstudien zu rekrutieren, um zu sehen, wie es beim Menschen wirkt. Die Studie ergab, dass TAF, die modifizierte Formulierung, bei einem Bruchteil der Dosis „eine größere antivirale Wirksamkeit“ hatte.
Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse wurde im Oktober 2004 der damalige Vorstandsvorsitzende John Martin gab bekannt, dass Gilead das Projekt gestoppt habe.
Auf der Grundlage einer „internen Geschäftsprüfung“, sagte er, seien die Führungskräfte zu dem Schluss gekommen, dass sich das experimentelle Medikament wahrscheinlich nicht „stark von seinem erfolgreichen Vorgänger unterscheiden“ werde.
Sechs Jahre später änderte sich die Sichtweise des Unternehmens.
In einem Gespräch mit Investoren im Dezember 2010 beschrieb Kevin Young, Executive Vice President of Commercial Operations, „ein interessantes neues Molekül“.
Aber es war nicht neu. Es war TAF.
John Milligan, damals Präsident des Unternehmens, sagte Analysten, dass die niedrig dosierte Alternative dem Blockbuster-Produkt von Gilead „eine große Langlebigkeit“ verleihen und dessen Verkäufe ersetzen könnte.
Und das Unternehmen begann, die Ergebnisse seiner früheren TAF-Studien öffentlich zu präsentieren.
Auf einer medizinischen Konferenz im Mai 2011 stellte das Unternehmen die Ergebnisse einer Studie aus dem Jahr 2003 mit Patienten in Stanford und Kliniken in New York und Chicago vor. Die Studie zeigte, dass das neue Medikament bei einem Sechstel der Dosis wirksamer war als das alte Medikament. Die Studie aus dem Jahr 2002 mit Patienten aus Los Angeles wurde 2014 veröffentlicht.
Viele medizinische Forscher plädieren seit langem dafür, dass die Ergebnisse klinischer Studien zeitnah veröffentlicht werden sollten. Tatsächlich schreibt ein 2007 verabschiedetes Bundesgesetz nun vor, dass Studienergebnisse spätestens 12 Monate nach Abschluss einer Studie veröffentlicht werden müssen.
Auf die Frage, warum das Unternehmen die Ergebnisse nicht früher veröffentlicht habe, sagte Bischofberger von Gilead, das Unternehmen sei zu diesem Zeitpunkt nicht daran interessiert gewesen, sie zu veröffentlichen, da es seine Aufmerksamkeit auf die andere HIV-Forschung gerichtet habe.
Martin Markowitz, ein Arzt am Aaron Diamond AIDS Research Center in New York, der mit der Rekrutierung von Patienten für beide frühen Studien beauftragt wurde, sagte, er könne sich nicht erinnern, mit Führungskräften darüber gesprochen zu haben, wann die Forschung veröffentlicht werden würde.
Zu dieser Zeit, fügte er hinzu, konzentrierten sich AIDS-Wissenschaftler auf die Suche nach neuen Arten von Medikamenten.
„Die potenziellen Vorteile von TAF wurden in den Hintergrund gedrängt“, sagte Markowitz.
Peter Ruane, ein Arzt aus Los Angeles, dessen Name ebenfalls in der Studie aufgeführt war, reagierte nicht auf mehrere Anfragen nach einem Kommentar.
Heute erinnern die Verkaufsunterlagen von Gilead die Ärzte an die Toxizität des Originalmedikaments, und die Vertreter drängen sie, Genvoya und zwei weitere in den letzten zwei Monaten zugelassene Kombinationspillen auf TAF-Basis zu verschreiben.
Um dies zu beweisen, sind die Vertriebsmitarbeiter mit Vergleichsstudien ausgestattet, die jeweils mehr Anzeichen von Nieren- und Knochenschäden bei Patienten zeigen, die das ältere Medikament einnehmen.
Twitter: @melodypetersen