Die angesehene britische medizinische Fachzeitschrift The Lancet analysiert die jüngste Entscheidung der FDA, die Frist für die Prüfung des Antrags von Gilead auf die Verwendung seines AIDS-Medikaments Truvada als Form der Präexpositionsprophylaxe (PrEP) zu verschieben.
Es wird immer klarer, dass die FDA-Zulassung noch lange nicht das Ende der Fahnenstange sein wird.
Die unmittelbaren Aussichten einer antiretroviralen Präexpositionsprophylaxe (PrEP) erlitten diese Woche einen unerwarteten Rückschlag, nur wenige Tage bevor die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ihre Entscheidung über eine einmal täglich einzunehmende Kombinationspille aus Tenofovir und Emtricitabin (TDF) erlassen sollte –FTC, vermarktet als Truvada von Gilead Sciences, Foster City, CA, USA), um das Risiko einer sexuell erworbenen HIV-Infektion bei seronegativen Hochrisikopersonen zu verringern. Bei Redaktionsschluss der Zeitschrift verschob die FDA die Frist für eine Entscheidung vom 15. Juni auf Mitte September, um sich mehr Zeit für die Bewertung des überarbeiteten Risikomanagementplans von Gilead für die Arzneimittelkombination zu geben – dem ersten, der von der FDA bewertet wurde FDA zur Verwendung als PrEP.
Der ungewöhnliche Schritt der FDA folgt auf ein Treffen Anfang Mai, bei dem PrEP einen großen Schritt in Richtung klinischer Realität machte, als der Antiviral Drugs Advisory Committee der FDA dafür stimmte, der Behörde die Genehmigung des Einsatzes von TDF-FTC zur HIV-Prävention zu empfehlen. Die antiretroviralen Medikamente werden bereits als Teil eines Cocktails zur Behandlung diagnostizierter HIV-Fälle eingesetzt.
Der FDA-Gremium wurde damit beauftragt, über die Eignung von TDF-FTC als PrEP in drei Populationen zu entscheiden, mit 19 zu drei Stimmen für die Zulassung der Medikamentenkombination als PrEP für HIV-seronegative Männer, die Sex mit Männern haben (MSM); 19 zu zwei Stimmen bei einer Enthaltung zugunsten der HIV-nicht-infizierten Partner von HIV-infizierten Personen (serodiskordante Paare); und eine viel knappere Abstimmung mit 12 Ja-Stimmen gegenüber acht Nein-Stimmen und zwei Enthaltungen für „andere Personen, bei denen das Risiko besteht, sich durch sexuelle Aktivitäten mit HIV zu infizieren“.
Die knappe Mehrheit zugunsten der Zulassung in der schlecht definierten Gruppe „Andere gefährdete Personen“ könnte bei der Entscheidung der FDA, die Zulassung zu verschieben, eine Rolle gespielt haben, es ist jedoch wahrscheinlicher, dass während der Sitzung des Beratungsausschusses mehrere Bedenken hinsichtlich der Sicherheit geäußert wurden veranlasste die Agentur zu einem vorsichtigeren Ansatz.
Dass TDF-FTC für PrEP bei richtiger Einnahme wirksam ist, ist mittlerweile weithin anerkannt. Die IPrEx-Studie mit Männern und Transgender-Frauen, die Sex mit Männern haben, zeigte beispielsweise, dass TDF-FTC bei der Behandlung zu einer Reduzierung der HIV-Übertragung um 44 % führte Im Vergleich zur Placebogruppe führte dies jedoch zu einem Rückgang der HIV-Infektionen um 70 %, wenn die Teilnehmer an 90 % oder mehr Studientagen an ihrem PrEP-Behandlungsschema festhielten. In ähnlicher Weise zeigte die PrEP-Studie von Partners bei serodiskordanten Paaren in Kenia und Uganda, dass tägliches TDF-FTC die HIV-Infektionen um 73 % reduzierte. Stattdessen konzentrierte sich der Hauptstreitpunkt bei der Mai-Sitzung darauf, ob ein HIV-negatives Testergebnis erforderlich sein sollte, bevor einer Person TDF-FTC verschrieben werden kann: eine Schutzmaßnahme, die einige, die dem FDA-Gremium Beweise vorgelegt haben, für notwendig halten verhindern, dass arzneimittelresistente HIV-Stämme entstehen, wenn infizierte Personen das Medikament erhalten.
Michael Weinstein ist Präsident der AIDS Healthcare Foundation (Los Angeles, Kalifornien, USA), die eine hochkarätige Kampagne dagegen durchgeführt hat PrEP und reichte vor der Mai-Sitzung ausführliche Petitionen bei der FDA ein. Weinstein sagte gegenüber TLID, dass die Zulassung von TDF-FTC einem „gefährlichen Experiment“ gleichkäme, aber dass „wenn die FDA letztendlich eine Zulassung des Arzneimittels für Präventionszwecke durchführt, sie zumindest HIV-Tests als Teil des Protokolls fordern sollte“. Gilead hat angeboten, im Rahmen seiner Risikominderungsstrategie kostenlose HIV-Tests anzubieten, aber die Details, wie diese durchgeführt werden sollen, müssen noch mit der FDA geklärt werden.
Ein weiteres Anliegen konzentriert sich auf die Therapietreue. Die CAPRISA 004-Studie , das zeigte, dass die Anwendung von 1 % Tenofovir-Gel vor und nach dem Sex das Risiko einer Frau, sich mit HIV zu infizieren, deutlich reduzierte, sorgte bei seiner Präsentation auf der AIDS-Konferenz 2010 in Wien (Österreich) für Aufsehen und belebte die Suche nach einer wirksamen Methode PrEP. Aber im Gespräch mit The Lancet war damals Co-Hauptforscher der Studie Salim Abdool Karim beschrieb die Einhaltung als „Achillesferse des Prozesses“. In den zwei Jahren seit CAPRISA 2 häuften sich die Studiendaten, mit der IPrEx-Studie im November 004, gefolgt von Partners' PrEP und TDF2010 im Juli 2. Es bestehen jedoch weiterhin Probleme bei der Aufrechterhaltung und Messung der Medikamenteneinhaltung.
„Die Dosis-Wirkungs-Beziehung, die in diesen Studien beobachtet wurde, unterstreicht die Bedeutung der Therapietreue – wenn Sie PrEP nicht verwenden, d Wissenschaftlicher Direktor am Amsterdam Institute for Global Health and Development. „Die FemPrEP-Studie wurde aus Vergeblichkeit abgebrochen, da in den beiden Studienarmen kein Unterschied in den HIV-Infektionsraten festgestellt werden konnte und erste Ergebnisse zu den Medikamentenkonzentrationen darauf hindeuten, dass die Therapietreue sehr gering war“, erklärt Hankins. „In der VOICE-Studie, auch bei Frauen, wurden sowohl die Tenofovir-Gel- als auch die orale Tenofovir-Gruppe wegen Vergeblichkeit abgebrochen – und wir warten auf Daten zu den Adhärenzniveaus.“
Ebenso wie die Besorgnis über die Richtigkeit des HIV-Status bei Personen, denen PrEP verschrieben wurde, werden auch die Befürchtungen über niedrige Adhärenzraten durch die Angst vor dem Auftreten antiretroviralresistenter HIV-Stämme angetrieben. „Was wir wirklich besorgniserregend finden, ist, dass ein weit verbreiteter Einsatz ohne angemessene Kontrolle außerhalb von Hochrisikosituationen mit dem Ausbruch resistenter HIV-Stämme zusammenfallen könnte, was sich negativ auf die Verfügbarkeit therapeutischer Instrumente für die gesamte Bevölkerung auswirken könnte“, sagen Giuseppe Pimpinella und Renato Bertini Malgarini von der italienischen Arzneimittelagentur, Rom, Italien, der argumentiert, dass die Verwendung antiretroviraler Medikamente für PrEP „auf ausgewählte Gruppen von Hochrisikopatienten beschränkt werden sollte“. Hankins stimmt zu. „Sowohl auf individueller als auch auf Bevölkerungsebene muss auf die Menschen und Bevölkerungsgruppen zugeschnitten werden, die zusätzliche Präventionsansätze benötigen und am wahrscheinlichsten von PrEP-Programmen profitieren würden“, argumentiert sie und fügt hinzu, dass mathematische Modelle zur Vorhersage der Ergebnisse der Priorisierung von PrEP eingesetzt werden sollen Für bestimmte Bevölkerungsgruppen, darunter Männer und Transgender-Frauen, die Sex mit Männern haben, Sexarbeiterinnen und Menschen, die Drogen injizieren, hat sich gezeigt, dass in den meisten epidemischen Situationen die PrEP-Programme für Schlüsselpopulationen am kosteneffektivsten sind.
Obwohl die Kosten eines TDF-FTC-Kurses für PrEP bei den FDA-Zulassungskriterien einen niedrigen Rang einnehmen werden, ist die Kosteneffektivität jeder PrEP-Intervention ein besonders wichtiger Gesichtspunkt in den einkommensschwachen und mittleren Einkommenssituationen, in denen HIV am häufigsten vorkommt weit verbreitet. Pimpinella und Malgarini stellen fest, dass viele der Personen mit dem höchsten Risiko einer HIV-Infektion sozial benachteiligt sind und der Preis der Medikamente – Schätzungen schwanken zwischen 6000 und 14000 US-Dollar – nur einen Faktor darstellt, der bei der Budgetierung der PrEP berücksichtigt werden muss. „Ein optimales PrEP-Paket umfasst nicht nur Rezepte, sondern auch Komponenten wie Tests, Langzeitüberwachung und unterstützende Verhaltensinterventionen“, erklärt Kristin Underhill, Mitglied des Center for Interdisciplinary Research on AIDS an der Yale University in den USA.
Die wirtschaftlichen Argumente für PrEP werden durch den potenziellen Prioritätskonflikt, der dadurch entsteht, dass für die Behandlung und Prävention dieselben Medikamente eingesetzt werden, noch komplizierter. „Natürlich gibt es Kompromisse, wenn in der PrEP dieselben Medikamente wie in Behandlungsprogrammen verwendet werden“, bemerkt Hankins. Sie argumentiert, dass „aus ethischer Sicht die erste Priorität bei Medikamenten denjenigen zugute kommen muss, die sie am meisten benötigen, also denjenigen, die mit HIV leben, Symptome zeigen, sich im klinischen Zustand befinden und mit erheblichen Erkrankungen und dem Risiko eines Todes in nicht allzu ferner Zukunft konfrontiert sind.“ . Die Beseitigung aktueller Behandlungsengpässe sollte für die meisten Länder die programmatische Priorität sein, betont sie.
Es wird immer klarer, dass die FDA-Zulassung noch lange nicht das Ende der Fahnenstange sein wird. „Da die Verwendung von PrEP derzeit begrenzt ist, ist es schwierig, genau vorherzusagen, welche Auswirkungen PrEP in der Praxis haben wird“, sagt Underhill. „Teilnehmer an klinischen Studien sind sich nicht sicher, ob sie ein Placebo oder einen Wirkstoff erhalten, und sie sind sich auch nicht sicher, ob der Wirkstoff wirksam ist. Anwender in der realen Welt werden unterschiedliche Erwartungen an die Wirksamkeit von PrEP haben, und es sind Folgestudien erforderlich, um zu verstehen, wie PrEP in ihr tägliches Leben passt.“ Einige Studien, wie zum Beispiel die iPrEx Open-Label Extension-Studie, werden bereits durchgeführt, um einige dieser Fragen zu beantworten, während Underhill darauf hinweist, dass es wichtig ist, die Forschung nach den effektivsten Möglichkeiten zur Aufklärung und Unterstützung von PrEP-Benutzern „in der richtigen Reihenfolge“ fortzusetzen um die Sicherheit und Wirksamkeit von PrEP in realen Umgebungen zu maximieren.“
Letztes Jahr verzögerte die WHO die Veröffentlichung ihrer Leitlinien Dokument Darin werden Empfehlungen für einen Ansatz im Bereich der öffentlichen Gesundheit bei der Behandlung von HIV-serodiskordanten Paaren dargelegt, sodass neue Empfehlungen auf der Grundlage der neuen Erkenntnisse aufgenommen werden können, die zu diesem Zeitpunkt aus klinischen Studien mit PrEP ans Licht kamen. Eine umfassendere Überprüfung der Erkenntnisse zu PrEP in Form von Rapid Advice der WHO soll vor Juli dieses Jahres erfolgen und wird den Ländern den Weg ebnen, „Demonstrationsprojekte durchzuführen, um festzustellen, ob PrEP kosteneffektiv und kulturell umgesetzt werden kann.“ -angemessene Art und Weise“, sagt Hankins. Weinstein hat unterdessen geschworen, dass „der Kampf gegen PrEP gerade erst begonnen hat“
